醫(yī)學論文開題報告范文參考

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　　篇一：細胞信號轉(zhuǎn)導與靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)

　　一、 選題的目的和意義

　　定量結構活性關系(Quantitative Structure-Activity Relationships，簡稱 QSAR)是20世紀60年代發(fā)展起來的一門新興學科，是由結構活性關系(Structure-Activity Relationship，簡稱 SAR )發(fā)展而來的。QSAR 是通過對已知結構且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結構相似的化合物)進行化學信息學的計算, 選用適當?shù)臄?shù)學模型建立活性與化合物結構之間定量關系，解釋由于分子結構的變化影響化合物生物活性的改變,推測其可能的作用機理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現(xiàn)，且其結構數(shù)據(jù)已知，可以預測其生物活性，也可以優(yōu)化結構改變現(xiàn)有化合物的結構以提高其生物活性。這種方法廣泛應用于藥物、農(nóng)藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設計。在經(jīng)歷40多年的發(fā)展過程中，定量構效活性關系在國際上已成為一個相當活躍的研究領域。

　　長期以來，腫瘤一直嚴重威脅著人類的健康與生命。全世界的科學家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從多個角度來研究腫瘤的致病機制，采用各種手段來進行預防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過去數(shù)十年中，全世界每年有近700萬人死于惡性腫瘤，估計2020年將升至1000萬。對腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進行的化學治療。抗腫瘤藥物有“細胞毒”和促進分化等作用，可以殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對低廉的費用，被大多數(shù)腫瘤患者所接受。

　　盡管腫瘤的化學治療已取得重大進展，新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，但腫瘤的化學治療仍存在著許多問題，這主要是因為實體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數(shù)實體瘤如肺癌、肝癌、結腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物;現(xiàn)有的抗腫瘤藥物毒副反應太大，缺乏選擇性;腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性[1]。

　　QSAR主要側(cè)重于藥物早期的研究和發(fā)展，為新藥物分子的篩選的和設計開拓了新的途徑[2]，在受體結構已知的情況下，對抗腫瘤藥物進行定量構效活性關系研究，用生成與受體結構互補的配體的方法來發(fā)現(xiàn)可以針對特定腫瘤、特定靶點的非細胞毒類藥物，使之更具有選擇性和針對性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時間，降低了開發(fā)成本，并能在某種程度上預測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動作用。

　　二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

　　腫瘤的化學治療藥物發(fā)展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻發(fā)表，各國對抗腫瘤藥物的開發(fā)也予以高度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥研究(National Cancer Institute，簡稱NCI)，成為了世界抗腫瘤的權威機構。

　　國內(nèi)研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個方面：(1)對現(xiàn)有藥物進行結構改造以改善其藥理學特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用機理或作用靶點為指導尋找新的活性物質(zhì)作為先導化合物;(3)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點。在當前生物學的后基因時代，科學家們要面對數(shù)千個潛在的藥物靶點，探討它們與小分了化合物的相互作用;(4)加強定量構效活性構關系研究.

　　近年來隨著分子生物學和計算機技術的`迅速發(fā)展，使得開發(fā)新藥的技術路線發(fā)生了重大變革。國際上越來越多的研究機構在新抗腫瘤藥物的開發(fā)中使用計算機輔助分子設計,它大大加快了新藥設計的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學家能夠以理論作指導，有目的地開發(fā)新藥。計算機輔助分子設計主要分兩種情況:一種是在受體結構已知的情況下,采用生成與受體結構互補的配體的方法來尋找新藥物;另一種是在受體結構未知的情況下,采用對一組具有類似活性的化合物建立定量結構活性關系,在此模型基礎上進行結構修飾來預測生成新的化合物。

　　QSAR作為抗腫瘤藥物設計研究中的一個重要計算方法和常用手段,在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位置。近半個世紀以來,QSAR研究對有機合成化學、藥物化學及藥物設計的發(fā)展起了巨大的推動作用,已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。下面就定量活性結構活性關系研究的一些常見方法作簡要地介紹如下。

　　1、二維定量結構活性關系方法(2D-QSAR)傳統(tǒng)的二維定量結構活性關系方法很多,有Hansch法、基團貢獻法和分子連接性指數(shù)法等[3] 。

　　其中最為著名、應用最為廣泛的是Hansch 法。 它假設同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測量的物理化學性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關法,借助多重線性回歸等統(tǒng)計方法就可以得到定量結構活性關系模型。

　　基團貢獻法是Free-Wilson 在對有機物亞結構信息和生物毒性的相關研究基礎上建立的一種方法。這種模式認為有機物與受體間的毒性效應是該有機物特定位置上不同取代基團毒性貢獻的加和。Free-Wilson 法僅適用于具有相同母體結構的有機物,常被用來對有機物進行毒性初評。

　　分子連接性指數(shù)法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根據(jù)分子中各個骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結構性質(zhì)。MCI 是一種拓撲學參數(shù),有零階項(0Xv )、易階項(1Xv )、二階項(2Xv ) 等等，可以根據(jù)分子的結構式和原子的點價(δ) 計算得到,與有機物的毒性數(shù)據(jù)有較好的相關性。MCI 能較強地反映分子的立體結構,但反映子電子結構的能力較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于其具有方便、簡單且不依賴于實驗等優(yōu)點,近年來得到廣泛應用和發(fā)展[4～8]。

　　2、三維定量結構活性關系方法(3D-QSAR)隨著結構活性關系理論和統(tǒng)計方法的進一步發(fā)展,20 世紀80 年代,三維結構信息被陸續(xù)引入到定量結構活性關系研究中, 即3D-QSAR。與2D-QSAR 比較,3D-QSAR 方法在物理化學上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來3D - QSAR 方法得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應用，研究方法也很多[9] ,比如分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA) ，距離幾何方法( distance geometry , DG ,比較分子力場分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應用最為廣泛的CoMFA 方法。

　　3、隨著技術的發(fā)展和生產(chǎn)技術的進步，又出現(xiàn)了一些先進的方法來構建QSAR模型，都具有很好的預測能力。其中又以啟發(fā)發(fā)(heuristic method,簡稱HM)，支持向量機(Support Vector Machine，簡稱SVM)，基因表達式編程(Gene Expression Programming,簡稱GEP)比較常見。支持向量機(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根據(jù)統(tǒng)計學理論提出的一種新的通用學習方法，它是建立在統(tǒng)計學理論的VC維理論和結構風險最小原理基礎上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數(shù)等實際問題[11-12]，已成功地應用于分類、函數(shù)逼近和時間序列預測等方面[13-15];基因表達式編程(GEP)是基于生物學遺傳思想，保持了生物學的特性，具有良好的結果重現(xiàn)性，同時也能夠進行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實驗效果。

　　三、主要研究內(nèi)容

　　1、查閱中外文文獻選取數(shù)據(jù)來源。

　　2、理化參數(shù)與結構參數(shù)的計算。

　　3、具體的結構參數(shù)的分析。

　　4、SVM與GEP的方法研究。

　　5、定量結構關系式的建立。

　　6、定量結構關系式的驗證。

　　7、得出結論和總結。

　　四、論文工作計劃

　　3月中旬—4月初：選題。

　　4月初—4月底：查閱資料，熟悉實驗原理及方法，準備開題報告。

　　5月10日： 開題。

　　5月初日—5月底日：進行畢業(yè)設計實驗，記錄數(shù)據(jù)，撰寫論文。

　　6月初日—6月中旬日：進行畢業(yè)論文答辯。

　　五、參考文獻

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　　篇二：《治療四肢長骨骨折不愈合》

　　關鍵詞：鋼絲環(huán)扎 四肢長骨骨折 濟南論文 開題報告

　　一、選題依據(jù)、目的和意義：

　　骨折不愈合是骨科臨床常見病癥，其中以四肢長骨多發(fā)，例如脛骨，股骨，肱骨等，針對四肢長骨骨折不愈合二次手術我院多才用植骨術配合LCP重新內(nèi)固定。自體髂骨作為植骨材料具有較多的優(yōu)點：如取材簡單、組織相容性好、無移植排斥反應、骨誘導作用強等，這些優(yōu)點使得髂骨成為一種最佳的植骨供材，這在臨床上已形成共識。植骨是治療骨折不愈合的重要方法,其機制是爬行替代所引起的支架作用與供給礦物質(zhì)的作用,爬行替代順利進行的條件要求準確的復位、充分的植骨和堅強的固定。為達到充分的植骨，及早促進骨折愈合，我們采用髓內(nèi)外360°植骨的方法，外用鋼絲環(huán)扎，配合LCP堅強內(nèi)固定，術后3~12個月內(nèi)進行隨訪，根據(jù)愈合情況和功能恢復情況分析手術的臨床療效。選題目地在于探討治療四肢長骨骨折不愈合的手術改進方法和療效，為臨床治療提供參考。

　　本課題以導師多年的臨床資料為依據(jù)，通過對骨折不愈合手術治療的國內(nèi)外文獻進行系統(tǒng)整理，結合山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨科病房對四肢長骨骨折不愈合患者的隨訪調(diào)查及回顧性分析，根據(jù)骨科特殊生物力學特點和導師治療骨折不愈合的多年臨床體會，分析治療效果，并對手術中的細節(jié)問題做初步探討與論述。同時也希望可以通過對導師的臨床實踐的研究、總結，能為今后的臨床工作提供一些幫助和指導。

　　二、本課題目前國內(nèi)外研究的動態(tài)、水平

　　治療骨折不愈合，可分為手術治療和非手術治療，其中手術治療最重要的就是植骨術加更改斷端內(nèi)固定。骨折不愈合應用自體骨移植治療效果顯著，已經(jīng)形成共識。 植骨是治療骨不連的重要方法,植骨方式臨床多采用髓內(nèi)外聯(lián)合植骨。沿肌間隙進入, 骨膜下小心剝離顯露骨折部位, 取出內(nèi)固定器械, 清除骨斷端間瘢痕, 咬除硬化骨, 打通髓腔, 修整骨折端, 手法復位, 按照骨缺損情況取骨。髓內(nèi)植骨以比髓腔稍粗的骨棒,貼緊髓腔骨質(zhì);髓外上蓋植骨宜用螺絲釘固定植骨塊;骨碎屑充分填充殘余的空隙,這樣才能確實達到植骨的目的和要求。自體皮- 松質(zhì)骨植骨的爬行替代縮短了骨折愈合過程,新鮮的自體骨具有生物活性,不存在免疫排異,無傳染疾病的風險,同時存在骨傳導和骨誘導能力。

　　內(nèi)固定物更換得堅持以下原則，原鋼板內(nèi)固定者,可更換成交鎖髓內(nèi)針或更長的鋼板置于張力側(cè);原交鎖髓內(nèi)針內(nèi)固定者,可選用更大號髓內(nèi)針或鋼板內(nèi)固定;原先短鋼板內(nèi)固定者，可改成較長的鋼板。所有病例均需植骨。更換內(nèi)固定物后,，術后石膏外固定者,應及早進行肌肉收縮鍛煉活動,骨痂生長良好后,去石膏開始關節(jié)屈伸功能鍛煉。但是臨床上醫(yī)師應該具體問題具體對待，可以根據(jù)骨痂生長情況酌情處理,出院時務必詳細醫(yī)囑病人注意事項,配合醫(yī)生,直到骨折完全愈合。LCP鋼板內(nèi)固定適用于四肢長骨骨折不愈合,可用拉力螺釘固定碎骨塊及移植骨塊, 并對斷端行軸向加壓鎖定。手術關鍵是將骨折端的瘢痕結締組織全部切除, 骨端硬化骨全部咬除, 露出正常骨質(zhì), 鉆通髓腔, 植入的骨塊必須牢固的嵌入缺損區(qū), 間隙用松質(zhì)骨填滿,。應積極正確指導術后功能鍛煉, 嚴格定期隨訪及指導。避免過早的不正確的負重。綜上所述，對于骨折不愈合的治療，自體骨移植療效確切，安全穩(wěn)妥，技術成熟，應用廣泛，值得提倡。

　　三、課題研究的主要內(nèi)容

　　1.臨床資料

　　1.1病例來源

　　本研究病例均采集于山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨科病房

　　(二)采集時間

　　2009年5月～2010年12月

　　(三)病例選擇

　　1.診斷標準[2]

　　(1)病史：明確的外傷史，骨折后6個月沒有愈合，并且沒有進一步愈合傾向已有3個月。

　　(2)癥狀：患者骨折端成角、旋轉(zhuǎn)、側(cè)移位、短縮畸形或者節(jié)段性骨缺損、持重疼痛或不能持重、局部在應力下疼痛等。

　　(3)體征：局部竇道形成、流膿、假關節(jié)形成或伴有局部軟組織瘢痕、缺損等

　　(4)輔助檢查：X線表現(xiàn)：骨端硬化，髓腔封閉;骨端萎縮疏松，中間存在較大的間隙;或骨端硬化，相互成為杵臼假關節(jié)等這三種形式中的任何一種就可以定為骨折不愈合。

　　2.納入病例標準：

　　(1)符合本病診斷標準;

　　(2)骨折平均愈合時間超過半年以上，有假關節(jié)形成;

　　(3)骨折平均愈合時間超過半年以上，多次復查X線拍片顯示，骨折線

　　清晰可見，未見內(nèi)外骨痂或內(nèi)外骨痂極少;

　　(4)拍片顯示骨折線增寬，骨折端骨面致密性硬化，骨髓腔封閉，骨質(zhì)疏松，骨痂間無骨小梁形成，或伴有明顯的骨缺損;

　　(5)臨床表現(xiàn)有骨的感染、缺損、畸形、肢體不等長、局部竇道形成、流膿等。

　　3.排除病例標準：

　　(1)不符合上述診斷標準者

　　(2)患者有嚴重的內(nèi)科疾病，不能夠耐受手術者

　　(3)精神疾病患者

　　(4)資料不全影響判斷者

　　2.療效觀察方法

　　對骨不連愈合的評價應包括骨愈合和功能恢復雙重評價：

　　(1)骨愈合評價標準：本評價結果決定于四項指標:骨愈合、感染、畸形和肢體長度，其中骨愈合標準為X線示骨折線模糊，有連續(xù)骨癡通過骨折線，拆除或試行松動外固定物后骨折無異�；顒�，下肢可無痛行走，上肢持物骨折處有穩(wěn)定感。 評價標準:

　　優(yōu):骨折愈合，無感染，斷端畸形<7°，雙側(cè)肢體不等長<2 CM。

　　良:骨折愈合及其他三標準中兩項。

　　可:骨折愈合及其他三標準中一項。

　　差:骨折未愈合或再骨折或雖愈合但不具備其他三標準中任何一個。

　　(2)功能評價標準

　　功能的評價分上肢與下肢的不同，上肢主要考慮其靈活性，而下肢主要功能為負重行走。

　　將下肢評價指標定為以下五項:①明顯跛行;②踝或膝任何一關節(jié)僵硬(完全伸膝或踝完全背伸時，活動范圍較正�；�?qū)��?cè)喪失15°以上):③軟組織情況不良;④有限制活動或影響睡眠的疼痛存在:⑤喪失工作能力或生活不能自理。

　　優(yōu):存在工作能力且無其他四項指標。

　　良:存在工作能力且具以上四指標中一至二項。

　　可:存在工作能力并具以上指標中三至四項。

　　差:喪失工作能力或生活不能自理，不考慮是否具備其他指標。

　　對上肢功能評價參照“Steuart和Hdlly對上肢功能評價標準”[3]

　　觀察指標為三項:疼痛、關節(jié)活動范圍、日�；顒幽芰�。

　　l:上肢功能評價標準

　　分數(shù) 痛疼 任一關節(jié)活動受限 日�；顒�

　　優(yōu) 無 <20° 完全不受限

　　良 用力或疲勞后 20~40° 輕微受限

　　差 持續(xù)性 >40° 嚴重受限

　　5.課題進度及安排：

　　2009-05——2010-12 收集病例及隨訪

　　2010-10——2010-12 資料匯總及數(shù)據(jù)分析

　　2011-01——2011-03 撰寫論文、定稿

　　四、本課題特色、預期取得的結果

　　骨折不愈合應用自體骨移植治療效果顯著已經(jīng)形成共識，治療過程中的經(jīng)驗總結需要不斷的進行，更要求開展回顧性工作及進行系統(tǒng)的整理。因此，骨折不愈合的臨床資料分析就顯得尤為重要。

　　本課題通過搜集整理山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨科2009至2010年期間的患者臨床資料，對于自體骨移植治療骨折不愈合的相關性問題進行臨床研究與總結。應用統(tǒng)計分析評分進行術前、術后及相關方面比較，對自體骨移植治療骨折不愈合的臨床療效獲得客觀、真實、準確的評價，并進一步指導臨床工作。

　　五、可行性分析

　　山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨科是山東省中醫(yī)管理局評定的重點學科、重點科室,在省內(nèi)知名度較高，病人來源廣泛。導師王明喜主任醫(yī)師從事臨床工作30余年，具有豐富的臨床經(jīng)驗，對治療骨折不愈合做過大量研究、臨床工作，并取得了良好的效果。本課題搜集整理山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨科近幾年的臨床資料，并在導師指導下對這些一手資料進行研究與總結。

　　四肢長骨骨折不愈合由于并發(fā)癥較多，治愈比較困難，手術后功能恢復過程漫長，因此在治療過程中，經(jīng)驗的總結是非常必需的，也是可行的。本課題主要研究山東省中醫(yī)院近年應用鋼絲環(huán)扎360°植骨配合LCP內(nèi)固定治療四肢長骨骨折不愈合的治療效果分析情況，因此在選題上可行性較強。課題的研究也得到了學校、附院等各部門、科室的大力支持。相信可以圓滿地完成課題。

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