中藥聯(lián)合孕酮對(duì)體外受精胚胎移植結(jié)局的影響論文
【摘要】 目的 研究體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后中藥聯(lián)合孕酮(P)支持黃體對(duì)不孕癥患者妊娠結(jié)局的影響。方法 178例接受IVF-ET助孕的不孕患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成中藥+P組和P組。化學(xué)發(fā)光法測(cè)定注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)日(d0)、ET前日(d4)、ET后第3日(d8)患者血清雌二醇(E2)、P水平。比較2組種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率。同時(shí)比較妊娠組與非妊娠組d4、d8的E2、P水平。結(jié)果 P組和中藥+P組的臨床妊娠率、胚胎種植率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),P組流產(chǎn)率高于中藥+P組(P<0.05)。中藥+P組d4、d8的E2水平顯著高于P組(P<0.05)。結(jié)論 IVF-ET后加用中藥行黃體支持不影響IVF-ET妊娠率和種植率,但可以減少早期妊娠丟失率。
【關(guān)鍵詞】 中藥;體外受精-胚胎移植;黃體支持;臨床妊娠率;胚胎種植率;流產(chǎn)率
Abstract：Objective To investigate the effect of Chinese herbs combined with progesterone as luteal support on the outcome of IVF-ET in infetile patients. Method IVF-ET was performed in 178 female infertility patients and then all the patients were randomly divided into group Chinese herbs+P and group P. The serum levels of E2 and P were determined with immunoassay on the day of HCG administration (day 0), day 4 and day 8. The implantation rate, pregnancy rate and abortion rate were compared between the two groups. Result There was no significant difference in pregnancy rate and implantation rate (P>0.05). There was significant difference in abortion rate between group P and group Chinese herbs+P (P<0.05). The E2 level in group Chinese herbs+P on day 4 and day 8 were all significantly higher than that in group P (P<0.05). Conclusion Chinese herbs combined with progesterone as luteal support may have no effect on the outcome of IVF-ET in infetile patients, but may decrease the abortion rate in early pregnancy.
Key words：Chinese herb;IVF-ET;luteal phase support;pregnancy rate;implantation rate;abortion rate
目前,輔助生殖技術(shù)的迅速發(fā)展也帶來(lái)了相關(guān)的問(wèn)題,如多數(shù)生殖中心采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)聯(lián)合促性腺激素(Gn)超排為主,GnRHa降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案有提高體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功率之優(yōu)點(diǎn),但它對(duì)卵巢功能的抑制作用以及取卵時(shí)的卵泡抽吸則帶來(lái)了隨后的黃體功能不全、妊娠率下降、流產(chǎn)率增加等問(wèn)題。黃體支持已經(jīng)成為輔助生殖技術(shù)中的常規(guī)治療步驟。但黃體支持的方案仍然存在很大的爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)比較通用的黃體支持方案是補(bǔ)充孕酮至孕10～12周,中藥在這方面是否起到一定的作用?本研究通過(guò)比較孕酮(P)和中藥+P兩種黃體支持方案中雌二醇(E2)、P的水平變化及其對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響,以期尋找IVF-ET中黃體支持的合理方案。
1.資料與方法
1.1 研究對(duì)象
2009年3月-2010年9月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受常規(guī)體外受精(IVF)或卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)治療的患者,共178例。
1.2 控制性超促排卵方案及體外受精-胚胎移植
采用GnRHa標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案進(jìn)行控制性超促排卵。當(dāng)B超顯示有1～2個(gè)平均直徑達(dá)18～20 mm卵泡時(shí),當(dāng)晚予以人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU肌肉注射,36 h后在陰道超聲引導(dǎo)下取卵。取卵當(dāng)日常規(guī)IVF或ICSI體外受精。取卵后72 h在腹部超聲引導(dǎo)下,移植1～3個(gè)胚胎。移植后2周尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性者,于移植后4周B超見(jiàn)到宮腔內(nèi)妊娠囊為臨床妊娠。自然流產(chǎn)定義為妊娠12周以前的流產(chǎn)。
1.3 黃體支持方法與分組
按計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為中藥+P組(90例)和P組(88例)。2組患者于取卵當(dāng)日開(kāi)始予黃體酮(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn),批號(hào)100908)40 mg,次日50 mg,第3日及以后60 mg/d肌肉注射行黃體支持,若B超確定臨床妊娠,黃體酮用至移植后60 d逐漸減量至停藥。中藥+P組在上述用藥基礎(chǔ)上于取卵當(dāng)日給予壽胎丸方加減(菟絲子30 g,續(xù)斷15 g,桑寄生15 g,黨參15 g,黃芪15 g,墨旱蓮15 g,女貞子15 g,白芍15 g,香附12 g),水煎服,日1劑,至移植后14 d,如果尿HCG陽(yáng)性,持續(xù)服用至孕70 d。
1.4 血清雌二醇和孕酮測(cè)定
于HCG日(d0)、移植前日(d4)、移植后第3日(d8)采取患者靜脈血2 mL,分離血清,采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)(ACCESS2,BECKMAN COULTER,USA)測(cè)定血清E2、P水平。批內(nèi)和批間誤差10%以內(nèi)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)、2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.結(jié)果
2.1 2組患者一般資料及體外受精-胚胎移植周期情況比較
2組患者年齡、不孕年限、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、不孕類型、不孕原因分布等一般資料及獲卵數(shù)、IVF周期數(shù)、ICSI周期數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、種植率等IVF-ET相關(guān)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),P組流產(chǎn)率顯著高于中藥+P組(P<0.05),見(jiàn)表1、表2。表1 不孕癥患者一般資料2組比較表2 不孕癥患者IVF-ET周期情況2組比較
2.2 2組患者不同時(shí)點(diǎn)雌二醇、孕酮水平比較
2組注射HCG日的E2和P差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),中藥+P組d4、d8的E2水平顯著高于P組(P<0.05)。見(jiàn)表3。表3 2組不孕癥患者不同時(shí)點(diǎn)E2和P比較
3.討論
近年來(lái)研究標(biāo)明,IVF促排卵周期中黃體早期多個(gè)黃體分泌的超生理濃度的類固醇激素通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制直接抑制垂體黃體生成素(LH)的分泌,缺乏LH持續(xù)刺激的黃體自溶導(dǎo)致黃體功能缺陷[1]。20世紀(jì)70年代人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究都表明,黃體功能需要持續(xù)的LH刺激來(lái)維持。誘導(dǎo)卵泡成熟注射的HCG的活性大約維持7～8 d,也就是胚胎移植后第3日,再加上長(zhǎng)方案GnRHa的降調(diào)節(jié)抑制LH分泌,因此,在胚胎移植后第3日到胚胎本身產(chǎn)生內(nèi)源性HCG刺激黃體功能之間存在一個(gè)時(shí)間間隔,在這個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)缺乏刺激黃體的物質(zhì)LH或者HCG,這個(gè)時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)將會(huì)引起黃體的不可逆性損傷,導(dǎo)致妊娠早期黃體功能不全,從而導(dǎo)致早期妊娠的丟失。
黃體支持可以顯著提高IVF-ET的臨床妊娠率。常用于黃體支持的西藥包括黃體酮、HCG、小劑量雌激素。但黃體支持的方案仍然有較大爭(zhēng)議。黃體酮用于黃體支持是被人們公認(rèn)的,黃體酮是黃體的直接產(chǎn)物,作用于子宮內(nèi)膜,促進(jìn)內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎藏精,主生殖,在腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸中起主導(dǎo)作用,與西醫(yī)學(xué)的下丘腦-垂體-卵巢-子宮內(nèi)分泌軸的作用環(huán)路相對(duì)應(yīng),因此,補(bǔ)腎中藥可以從宏觀上調(diào)控整個(gè)生殖軸的功能,從而為中醫(yī)藥應(yīng)用于現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)中黃體支持提供了堅(jiān)實(shí)的.基礎(chǔ)。本研究中保胎中藥壽胎丸加減功能補(bǔ)腎益氣、固沖安胎。方中菟絲子補(bǔ)腎益精、固攝沖任,腎旺自能蔭胎,需重用;桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血安胎;黨參、黃芪健脾益氣,是以后天養(yǎng)先天,生化氣血以加強(qiáng)安胎之功;墨旱蓮、女貞子滋腎益陰;白芍滋陰養(yǎng)血、緩急止痛;香附行氣安胎,使補(bǔ)而不滯。藥理研究顯示,補(bǔ)腎中藥可以提高黃體期LH水平,白芍等中藥可以抑制子宮平滑肌的收縮從而提高子宮內(nèi)膜的容受性。本研究結(jié)果表明,加用中藥不影響妊娠率,但可以維持妊娠早期黃體功能,減少早期妊娠丟失。
子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床最關(guān)鍵的因素,而子宮內(nèi)膜是雌激素和孕激素發(fā)揮作用最直接的靶器官,二者協(xié)同調(diào)節(jié)胚胎著床前子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)。P對(duì)子宮內(nèi)膜的致敏和接受性必不可少,適量雌激素的作用使子宮內(nèi)膜接受和傳遞胚泡給予的信息。在雌激素作用的基礎(chǔ)上再加上孕酮,內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞很快出現(xiàn)分裂,促使蛻膜反應(yīng)發(fā)生[2]�？刂菩猿怕�(COH)IVF-ET周期,由于垂體降調(diào)節(jié),加上取卵時(shí)抽吸致顆粒細(xì)胞的過(guò)多丟失使顆粒黃體數(shù)減少,致黃體功能異常,血清雌激素、P水平降低,影響胚胎著床[3]。本研究結(jié)果表明,中藥+P組d4、d8的E2水平顯著高于P組,由此推斷,補(bǔ)腎中藥可刺激黃體顆粒細(xì)胞按比例分泌E2、P,同時(shí)可以刺激其他尚未明確的影響種植的黃體產(chǎn)物的分泌,從而提高子宮內(nèi)膜的容受性而減少妊娠丟失。
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